箕星合作伙伴Cytokinetics 在 2024 年欧洲心脏病学会心力衰竭大会的最新临床试验专场上公布SEQUOIA-HCM 的主要结果，并在新英格兰医学杂志上发布
主要疗效终点和所有次要终点均有统计学意义和临床意义的改善；所有预设亚组的结果一致,
症状和功能得到快速、持续的改善；
没有因 LVEF偏低而中断治疗的情况
箕星合作伙伴Cytokinetics公司 (Nasdaq: CYTK)今日宣布，在2024年欧洲心脏病学学会国际会议心力衰竭最新临床试验专场上，Lahey医院和医疗中心肥厚型心肌病中心主任兼SEQUOIA-HCM首席研究员 Martin Maron 博士介绍了SEQUOIA-HCM 的主要结果，这是一项针对症状性梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者的关键性3期临床试验，同时这项结果也发表在了新英格兰医学杂志上.1
SEQUOIA-HCM 共入组了 282 例梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者。SEQUOIA-HCM 各治疗组患者的基线特征匹配良好，符合伴有较高的静息和Valsalva动作后压力阶差（平均值[SD]；分别为 55.1 [29.6]和 83.1 [32.3] mmHg）的有症状的患者群体，反映出患者的疾病负担较重。标准药物治疗包括β受体阻滞剂（61.3%）、钙通道阻滞剂（28.7%）和丙吡胺（12.8%）；允许联合标准治疗。
SEQUOIA-HCM的研究结果表明，与安慰剂相比，Aficamten治疗24周能显著提高运动能力，与基线相比，接受Aficamten治疗的患者经心肺运动试验（CPET）测得的峰值摄氧量（pVO2）提高了1.8mL/kg/min，而接受安慰剂治疗的患者则无改变（最小二乘均值差异1.74 [1.04 - 2.44] mL/kg/min [95% CI] (p=0.000002)）(图1)。
Aficamten的治疗效果在所有预设亚组中都是一致的，包括年龄、性别、患者基线特征以及接受或未接受作为标准治疗的β-受体阻滞剂的患者（图 2）。
在所有10个预先设定的次要终点中，均观察到了统计学意义上的明显改善，在开始接受Aficamten治疗的两周内出现功能和症状改善，并在整个治疗期间持续存在。与基线相比，第24周时接受Aficamten治疗的患者在Valsalva动作后左心室流出道压力阶差（LVOT-G）显著改善，与安慰剂相比，最小二乘均值（LSM）差异为-50 mmHg (p<0.0001)。同时，Aficamten还显著减轻了患者的症状负担，与安慰剂相比，堪萨斯城心肌病问卷临床综合评分（KCCQ-CSS）显著改善（LSM差异=7分；p<0.0001），34%的患者纽约心脏协会（NYHA）功能分级改善≥1级（p<0.0001）（图3）。
Aficamten治疗显著降低了具有室间隔减容疗法（SRT）指征的患者比例。在基线时符合SRT条件的患者中，在24周的治疗期间，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Aficamten治疗的患者符合SRT指征的天数减少了78天（p<0.0001）。此外，从基线到第24周，与安慰剂相比，接受Aficamten治疗患者的心室壁应力生物标志物NT-proBNP降低了80%（图4）。
SEQUOIA-HCM 的预设探索性应答者分析显示，Aficamten治疗可改善运动能力和症状，142例接受Aficamten治疗的患者中有60例 (42%) 例患者达到了以下复合应答者终点：(1) pVO2 增加≥1.5 mL/kg/min，NYHA 功能分级改善≥1 级；或 (2) pVO2 增加≥3.0 mL/kg/min，且NYHA功能分级无恶化。而在接受安慰剂治疗的140例患者中，有19例（14%）患者有改善，相当于安慰剂校正差异为 28.7% (95% CI, 18.8, 38.6; p<0.0001)。
“SEQUOIA-HCM 的研究结果表明，使用 Aficamten 治疗后，梗阻性 HCM 患者的运动能力、症状、心脏功能和心脏生物标志物都得到了显著、快速和持续的改善，”Cytokinetics公司研发部执行副总裁Fady I. Malik博士说。“Aficamten的安全性和耐受性良好，没有因LVEF偏低而中断治疗的情况发生。我们相信这些结果将有力支持未来Aficamten的获批，我们期待着今年晚些时候向美国和欧洲的监管机构提交申请。在此，我要感谢患者、研究团队和我们的员工为取得这些成果所做的不懈努力。”
Lahey医院和医疗中心肥厚型心肌病中心主任兼SEQUOIA-HCM首席研究员 Martin Maron 博士表示：“这些结果非常了不起，不仅因为对疾病临床指标的影响程度，还因为在患者亚组中观察到的一致性，包括在基线时服用β-受体阻滞剂的患者。在现实世界中，这代表了很大一部分梗阻性HCM患者。Aficamten是一种潜在的变革性疗法，能可靠、安全地实现梗阻性HCM最重要的治疗目标，包括缓解限制性症状和增强运动能力，从而大幅提高生活质量。”
Aficamten在SEQUOIA-HCM中的耐受性良好，不良事件情况与安慰剂相当。在接受Aficamten和安慰剂治疗的患者中，分别有5.6%和9.3%的患者在治疗中出现了严重不良事件。根据超声心动图观察，接受Aficamten治疗的患者中有5 例（3.5%）患者的左心室射血分数（LVEF）低于 50%，而使用安慰剂的患者为 1 例（0.7%）。在5例LVEF偏低的Aficamten患者中，有1例患者在感染COVID-19后LVEF＜40%，但由于研究中心评估其LVEF仍大于40%，且患者没有因收缩功能障碍而出现心力衰竭症状，因此没有中断治疗。总体而言，没有出现心衰恶化或因LVEF偏低而中断治疗的情况。
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作为一个在研的选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，Aficamten通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩，是新一代心肌肌球蛋白抑制剂。在临床前模型中, Aficamten通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，以降低心肌收缩力。
Aficamten的新药开发项目旨在评估其在HCM患者中提高运动能力、缓解疾病症状，以及对心脏结构和功能长期影响的治疗潜力。
Aficamten在SEQUOIA-HCM（Aficamten对HCM梗阻影响的安全性、有效性和定量了解）中进行了评估，这是一项针对症状性梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者的关键性三期临床试验。Aficamten 目前正在进行两项 3 期临床试验：与美托洛尔对比治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的MAPLE-HCM研究、针对症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的ACACIA-HCM研究。美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理(NMPA)已经分别授予Aficamten用于治疗oHCM的突破性治疗药物认定。
肥厚型心肌病（HCM）是一种心肌异常增厚的疾病。心肌增厚导致左心室内壁变小、变硬，因此心室放松和充血的能力减弱。这最终会限制心脏的泵血功能，导致运动能力下降，并出现胸痛、头晕、气短或体力活动时昏厥等症状。HCM 是最常见的单基因遗传性心血管疾病，在美国约有 28 万患者被确诊，但估计还有 40 万至 80 万患者未被确诊。2,3,4三分之二的 HCM 患者患有梗阻性 HCM（oHCM），即心肌增厚导致左心室流出道（LVOT）阻塞；三分之一的患者患有非梗阻性 HCM（nHCM），即血流未受影响，但心肌仍然增厚。HCM 患者还极有可能出现心血管并发症，包括心房颤动、中风和二尖瓣疾病。5 HCM 患者有发生潜在致命性室性心律失常的风险，也是导致年轻人或运动员心脏性猝死的主要原因之一。6 部分 HCM 患者极有可能发展为扩张型心肌病和心力衰竭，需要进行心脏移植手术。
Cytokinetics是一家专业于心血管新药研发后期的生物制药公司，致力于同类首创肌肉激活剂和新一代肌肉抑制剂的发现、开发和商业化，为肌肉性能受损的进行性衰弱疾病患者提供潜在治疗选择。作为肌肉生物学和肌肉运动力学领域的领军者，Cytokinetics目前正在开发小分子候选药物，此类药物专门设计用于影响肌肉的功能和收缩力。Aficamten是新一代心肌肌球蛋白抑制剂，目前正在开展多项开发计划的评估，包括 SEQUOIA-HCM（针对梗阻性肥厚型心肌病的关键性 3 期临床试验）和正在进行的 3 期临床试验 MAPLE-HCM（评估在梗阻性 HCM 患者中使用 aficamten 作为单药治疗与使用美托洛尔作为单药治疗的比较），以及 ACACIA-HCM（评估在非梗阻性 HCM 患者中使用 aficamten 的情况）。公司还在开发针对心力衰竭患者的心肌激活剂omecamtiv mecarbil。此外，Cytokinetics公司正在开发心肌肌钙蛋白激活剂CK-3828136（CK-136），针对HFrEF和其他类型心力衰竭的潜在治疗，如由心脏收缩力受损引起的右心室衰竭，以及作用机制与aficamten不同的心肌肌球蛋白抑制剂CK-4021586（CK-586）。2023年Cytokinetics公司庆祝其在肌肉生物学及相关药理学领域专注于肌肉功能障碍和肌无力疾病长达25年的开拓创新。
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箕星是一家总部位于中国上海的生物制药公司，致力于将创新科学和药物带给罹患严重危及生命健康疾病的中国乃至全球患者。箕星由RTW于2019年投资创立，与全球多家生物技术公司开展合作，通过开发和商业化独特创新的治疗药物，应对心血管和眼科疾病领域尚未满足的医疗需求。凭借强劲且不断壮大的产品管线、经验丰富的管理团队和以患者为中心的理念，箕星将为中国和全球患者带来持久而深远的影响。
箕星心血管管线包括4个临床后期阶段在研产品（aficamten、Etripamil和omecamtiv mecarbil和JX10），以及1个临床早期在研产品JX09。箕星眼科管线包括4个临床后期阶段在研产品（星特润®酒石酸伐尼克兰喷雾剂/美国商品名为TYRVAYA®、OC-02鼻喷雾剂、JX06/LNZ100、JX07/LNZ101）, 以及1个临床前在研产品JX08。
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参考文献:
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CVrg: Heart Failure 2020-2029, p 44; Maron et al. 2013 DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60397-3; Maron et al 2018 10.1056/NEJMra1710575
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Symphony Health 2016-2021 Patient Claims Data DoF;
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Maron MS, Hellawell JL, Lucove JC, Farzaneh-Far R, Olivotto I. Occurrence of Clinically Diagnosed Hypertrophic Cardiomyopathy in the United States. Am J Cardiol. 2016; 15;117(10):1651-1654.
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