Aficamten治疗症状性非梗阻性肥厚型心肌病的中国3期临床试验申请获批
加速挖掘Aficamten潜力，为更多肥厚型心肌病患者带来全新的治疗选择
2024年3月13日，中国上海 – 箕星药业（下文简称 “箕星” ），一家致力于为罹患严重危及生命健康疾病的患者提供创新药物的生物制药公司，今日宣布国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已批准aficamten（CK-3773274片）治疗症状性非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)患者的中国3期临床试验（ACACIA-HCM）申请。
ACACIA-HCM 是一项 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估aficamten与安慰剂相比对症状性 nHCM 患者健康相关生活质量的影响。此次研究设计是基于 REDWOOD-HCM队列4的研究结果。该2 期临床试验表明，使用aficamten治疗后，nHCM 患者的心衰症状和心脏生物标志物均有统计学意义的显著改善。
“HCM是常见的遗传性心血管疾病，现有的药物治疗是在经验治疗的基础上推荐使用的，并非针对HCM的根本病理机制即心肌过度收缩。” ACACIA-HCM中国首席研究者、中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任、心血管健康联盟主席葛均波院士说，“由于传统药物只能减轻症状，无法改善疾病进展，因此非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)患者无法获得针对性治疗，未被满足的医疗需求很大。ACACIA-HCM研究申请的获批标志着aficamten治疗症状性HCM的中国临床开发已全面展开。我们期待着评估aficamten在nHCM 患者中对症状、生活质量以及对其他疾病负担指标的影响，包括运动能力、功能分级、心脏结构和功能以及心血管结局等。”
“Aficamten具有全面革新HCM标准治疗的潜力，有望为中国患者带来巨大的临床获益,”箕星心血管首席医学官李媛博士说道，“ACACIA-HCM是aficamten在中国开展的第四个3期临床试验项目, 我们将深入挖掘aficamten潜力，加速为中国的oHCM和nHCM患者带来全新的治疗选择。”
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此次试验的主要终点是堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）得分从基线到第 36 周的变化。次要终点包括最大运动能力（峰值 VO2）和亚最大运动能力（Ve/VCO2）从基线到第 36 周的变化、纽约心脏协会（NYHA）功能分级改善≥1 级的患者比例、左心房容积指数 (LAVI) 和 NT-proBNP 的变化。36周的主要分析结束后，患者将继续接受aficamten或安慰剂治疗直至72周，以评估其他次要和探索性分析，包括首次心血管事件发生的时间。
ACACIA-HCM 预计将入组患者按 1:1 随机分配接受aficamten或安慰剂治疗。随机化将根据持续性心房颤动和是否存在腔内梗阻进行分层。在筛选时，入组ACACIA-HCM 的患者必须符合静息LVOT-G<30mmHg和Valsalva动作后LVOT-G<50mmHg，此外，左心室射血分数（LVEF）≥60%，呼吸交换率（RER≥1. 00 和pVO2 ≤ 预测值的 90%，NT-proBNP ≥ 300 pg/mL，或≥ 900 pg/mL（如果筛查时存在房颤或房扑），NYHA 功能分级为 II 级或 III 级，KCCQ 临床综合评分≥ 30 且≤ 85。
ACACIA-HCM 将由两部分组成，第一部分包括第 1 天至第 36 周，第二部分包括第 36 周至第 72 周。所有参与者都将完成第一部分。第一部分结束后，参与者将继续进行第二部分，直到最后一名随机参与者完成第一部分。根据心脏超声检查的结果，每位患者将最多接受四次剂量递增的aficamten或安慰剂治疗。接受aficamten治疗的患者将从5 毫克每天一次剂量开始。在第 2、4 和 6 周，进行心脏超声检查，以决定是否将剂量递增至 10、15 或 20 毫克。只有当患者的 LVEF ≥ 60% 时，才会进行剂量增加。不符合剂量递增标准的患者将继续接受当前剂量的治疗，如果 LVEF 小于 50%，则可降低剂量。
Aficamten由Cytokinetics研发，是一个在研的选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩，是新一代心肌肌球蛋白抑制剂。在临床前模型中，aficamten通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，以降低心肌收缩力。2020年7月，箕星宣布与Cytokinetics达成独家许可协议，在大中华区开发和商业化治疗肥厚型心肌病（HCM）的新一代心肌肌球蛋白抑制剂 aficamten（之前称CK-274）。
Aficamten的新药开发项目旨在评估其在HCM患者中提高运动能力、缓解疾病症状，以及对心脏结构和功能长期影响的治疗潜力。aficamten目前正在开展的3期临床试验包括针对症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的SEQUOIA-HCM研究、与美托洛尔对比治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的MAPLE-HCM研究、针对症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的ACACIA-HCM研究。SEQUOIA-HCM已在2023年底公布了积极顶线结果。美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局已经分别授予aficamten用于治疗oHCM的突破性治疗药物认定。
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心血管疾病，由于早期筛查手段的限制， HCM 患病率很可能被低估。目前估计其患病率计至少为 1/200。其中，临床上梗阻性（静息和隐匿）HCM约占2/3，非梗阻性HCM约占1/3。HCM可导致劳力性呼吸困难、疲劳、胸痛、心悸、晕厥/先兆晕厥、运动功能受限。另外，HCM是青少年和运动员猝死的主要原因之一。与疾病相关的致死及致残事件可归因于心脏性猝死、心力衰竭和栓塞性卒中。心脏性猝死常见于10～35岁的年轻患者，心力衰竭死亡多发生于中年患者，HCM相关的心房颤动导致的卒中则以老年患者多见。在医院就诊的HCM患者年死亡率为2%～4%。
目前在中国尚未有直接针对HCM的获批药物，指南推荐的药物治疗是在经验治疗的基础上进行推荐的，主要包括β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓和丙吡胺，然而，这些药物通常也不能阻止疾病进展，且有明显的不良反应，并非针对HCM的根本病理机制即心肌过度收缩。另外，丙吡胺也尚未在中国上市。对于那些无论静息还是激发时LVOT-G ≥ 50mmHg， 伴有严重症状且药物治疗无效的oHCM患者，室间隔消减治疗（如室间隔心肌切除术和经皮室间隔酒精/射频消融术）可能是有效的，然而，这些侵入式手术均存在包括死亡在内的风险，且成功率取决于手术者的经验。
箕星是一家总部位于中国上海的生物制药公司，致力于将创新科学和药物带给罹患严重危及生命健康疾病的中国乃至全球患者。箕星由RTW于2019年投资创立，与全球多家生物技术公司开展合作，通过开发和商业化独特创新的治疗药物，应对心血管和眼科疾病领域尚未满足的医疗需求。凭借强劲且不断壮大的产品管线、经验丰富的管理团队和以患者为中心的理念，箕星将为中国和全球患者带来持久而深远的影响。
箕星心血管管线包括5个临床后期阶段在研产品（aficamten、Etripamil和omecamtiv mecarbil、JX09和JX10）。箕星眼科管线包括4个临床后期阶段在研产品（星特润®酒石酸伐尼克兰喷雾剂/美国商品名为TYRVAYA®、OC-02鼻喷雾剂、JX06/LNZ100、JX07/LNZ101）, 以及1个临床前在研产品JX08。
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Cytokinetics是一家专业于心血管新药研发后期的生物制药公司，致力于同类首创肌肉激活剂和新一代肌肉抑制剂的发现、开发和商业化，为肌肉性能受损的进行性衰弱疾病患者提供潜在治疗选择。作为肌肉生物学和肌肉运动力学领域的领军者，Cytokinetics目前正在开发小分子候选药物，此类药物专门设计用于影响肌肉的功能和收缩力。Aficamten是新一代心肌肌球蛋白抑制剂，目前正在开展多项开发计划的评估，包括 SEQUOIA-HCM（针对梗阻性肥厚型心肌病的关键性 3 期临床试验）和正在进行的 3 期临床试验 MAPLE-HCM（评估在梗阻性 HCM 患者中使用 aficamten 作为单药治疗与使用美托洛尔作为单药治疗的比较），以及 ACACIA-HCM（评估在非梗阻性 HCM 患者中使用 aficamten 的情况）。公司还在开发针对心力衰竭患者的心肌激活剂omecamtiv mecarbil。此外，Cytokinetics公司正在开发心肌肌钙蛋白激活剂CK-3828136（CK-136），针对HFrEF和其他类型心力衰竭的潜在治疗，如由心脏收缩力受损引起的右心室衰竭，以及作用机制与aficamten不同的心肌肌球蛋白抑制剂CK-4021586（CK-586）。2023年Cytokinetics公司庆祝其在肌肉生物学及相关药理学领域专注于肌肉功能障碍和肌无力疾病长达25年的开拓创新。
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参考文献:
- 国家心血管病中心心肌病专科联盟、中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南 2023”专家组 。中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南 2023。 中国循环杂志 2023, 38: 1.
- 中国医师协会心力衰竭专业委员会， 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会，中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会 中国肥厚型心肌病指南2022。中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022, 6(2): 80-103
- 中华医学会心血管病学分会中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南编写组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志. 2017;45(12): 1015-1031.
- Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e533-e557.
- Cytokinetics官网.
