箕星合作伙伴Cytokinetics在美国心脏病学会第73届科学年会上公布了Aficamten开放标签扩展临床研究FOREST-HCM的48周额外数据
使用Aficamten治疗 48 周可改善临床疗效终点、NYHA 分级以及心脏生物标志物、结构和功能
箕星合作伙伴，Cytokinetics 公司（纳斯达克股票代码：CYTK）于近日在美国佐治亚州亚特兰大市举行的美国心脏病学会（ACC）第73届科学年会上公布了FOREST-HCM研究（aficamten在肥厚型心肌病患者中持续治疗的随访、开放标签研究评估）的额外48周数据。该研究是aficamten在肥厚型心肌病(HCM)患者中开展的开放标签扩展研究。
FOREST-HCM研究从 2021 年 5 月 28 日到 2023 年 10 月 31 日，共入组了 213 例梗阻性 HCM 患者。此前公布的 17 例入组FOREST-HCM研究长达 48 周的患者数据显示，长期使用aficamten可显著、持续地降低左心室流出道压力阶差（LVOT-G），改善症状和心脏生物标志物。在亚特兰大举行的ACC年会上公布的最新数据集主要包括46例入组FOREST-HCM研究，并在本次中期分析时已完成了48周随访的患者。
在第 48 周，75% 的患者接受了 15 毫克或 20 毫克剂量的aficamten。接受aficamten治疗 48 周后，平均静息 LVOT-G（与基线相比的平均变化（SD）= -39.6 mmHg (34)，p<0.0001）和 Valsalva LVOT-G（与基线相比的平均变化（SD）= -53.2 mmHg (38.6)，p<0.0001）均大幅持续下降。
与基线相比，纽约心脏协会（NYHA）功能分级有了统计学意义上的明显改善，82.2%的患者的NYHA分级提高了≥1级，没有出现NYHA分级恶化的情况。此外，作为心室壁压力生物标志物的NT-proBNP也有明显改善，从基线到第48周平均下降了63%（p<0.001）。
Aficamten治疗还使心脏结构和功能指标有了统计学意义上的显著改善，包括最大室壁厚度的减少（与基线相比的平均变化（SE）=-0.12 厘米（0.02），p<0.0001）、左心房容积指数下降（与基线相比的平均变化（SE）=-3.5 mL/m2 (0.98)，p=0.0008）和侧壁E/e'降低（与基线相比的平均变化（SE）=-2.2 (0.92)，p=0.02）。在FOREST-HCM的46例患者中，有19例患者在基线时符合室间隔消减治疗（SRT）的资格标准，但在使用aficamten治疗6个月后，只有一名患者仍有SRT指征，这意味着符合SRT资格的患者减少了94%。
在FOREST-HCM研究中，aficamten耐受性良好，未出现与治疗相关的严重不良事件（SAE）。从基线到第48周，左室射血分数（LVEF）略有下降（与基线相比的平均变化（SD）=-5.1 mg (5.9)，P<0.0001）。据此前报道，三例患者因 LVEF <50%而进行了剂量下调。两例患者无症状，一例患者因复发性酒精诱发心房颤动而降低剂量。
"FOREST-HCM的实验数据持续证实了aficamten对梗阻性HCM患者进行长期治疗的有效性和安全性，证明了患者的症状负担和心脏功能得到了显著改善，同时也改善了心脏的整体结构，"Cytokinetics公司研发执行副总裁、医学博士Fady I. Malik说道。 "鉴于aficamten关键性3期临床试验SEQUOIA-HCM的积极结果，我们很高兴看到这些额外的临床证据加强了我们新一代的产品形象，并有望使aficamten成为医生和HCM患者的首选心肌肌球蛋白抑制剂。
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作为一个在研的选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，aficamten通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩，是新一代心肌肌球蛋白抑制剂。在临床前模型中，aficamten通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，以降低心肌收缩力。
Aficamten的新药开发项目旨在评估其在HCM患者中提高运动能力、缓解疾病症状，以及对心脏结构和功能长期影响的治疗潜力。
SEQUOIA-HCM（aficamten对HCM梗阻影响的安全性、有效性和定量了解）是针对症状性梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者的关键性 3 期临床试验。SEQUOIA-HCM 的结果表明，与安慰剂相比， aficamten治疗能显著提高运动能力，经心肺运动试验（CPET）测得的峰值摄氧量（pVO2）增加，最小二乘均值差异1.74 (1.04 - 2.44)mL/kg/min（95% CI）（p=0.000002），aficamten的治疗效果在所有预设亚组中都是一致的，这些亚组反映了患者的基线特征和治疗策略，包括接受或未接受作为背景治疗的β-受体阻滞剂的患者。在所有 10 个预先设定的次要终点中，也观察到具有统计学意义(p<0.0001)和临床意义的改善。
Aficamten在SEQUOIA-HCM中耐受性良好，不良事件总体与安慰剂相当。在服用aficamten和安慰剂的患者中，分别有8例（5.6%）和13例（9.3%）患者发生治疗中出现的严重不良事件。Aficamten治疗组的有5例患者（3.5%）发生中心实验室报告的超声心动图左心室射血分数（LVEF）低于50%， 安慰剂组为1例患者（0.7%）。没有出现因LVEF降低而导致心力衰竭恶化或治疗中断的情况。
Aficamten 目前正在进行两项 3 期临床试验：与美托洛尔对比治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的MAPLE-HCM研究、针对症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的ACACIA-HCM研究。美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局已经分别授予aficamten用于治疗oHCM的突破性治疗药物认定。
肥厚性心肌病（HCM）是一种心肌异常增厚的疾病。心肌增厚导致左心室内壁变小、变硬，因此心室放松和充血的能力减弱。这最终会限制心脏的泵血功能，导致运动能力下降，并出现胸痛、头晕、气短或体力活动时昏厥等症状。HCM 是最常见的单基因遗传性心血管疾病，在美国约有 28 万患者被确诊，但估计还有 40 万至 80 万患者未被确诊。1,2,3三分之二的 HCM 患者患有梗阻性 HCM（oHCM），即心肌增厚导致左心室流出道（LVOT）阻塞；三分之一的患者患有非梗阻性 HCM（nHCM），即血流未受影响，但心肌仍然增厚。HCM 患者还极有可能出现心血管并发症，包括心房颤动、中风和二尖瓣疾病。4 HCM 患者有发生潜在致命性室性心律失常的风险，也是导致年轻人或运动员心脏性猝死的主要原因之一。5 部分 HCM 患者极有可能发展为扩张型心肌病和心力衰竭，需要进行心脏移植手术。
Cytokinetics是一家专业于心血管新药研发后期的生物制药公司，致力于同类首创肌肉激活剂和新一代肌肉抑制剂的发现、开发和商业化，为肌肉性能受损的进行性衰弱疾病患者提供潜在治疗选择。作为肌肉生物学和肌肉运动力学领域的领军者，Cytokinetics目前正在开发小分子候选药物，此类药物专门设计用于影响肌肉的功能和收缩力。Aficamten是新一代心肌肌球蛋白抑制剂，目前正在开展多项开发计划的评估，包括 SEQUOIA-HCM（针对梗阻性肥厚型心肌病的关键性 3 期临床试验）和正在进行的 3 期临床试验 MAPLE-HCM（评估在梗阻性 HCM 患者中使用 aficamten 作为单药治疗与使用美托洛尔作为单药治疗的比较），以及 ACACIA-HCM（评估在非梗阻性 HCM 患者中使用 aficamten 的情况）。公司还在开发针对心力衰竭患者的心肌激活剂omecamtiv mecarbil。此外，Cytokinetics公司正在开发心肌肌钙蛋白激活剂CK-3828136（CK-136），针对HFrEF和其他类型心力衰竭的潜在治疗，如由心脏收缩力受损引起的右心室衰竭，以及作用机制与aficamten不同的心肌肌球蛋白抑制剂CK-4021586（CK-586）。2023年Cytokinetics公司庆祝其在肌肉生物学及相关药理学领域专注于肌肉功能障碍和肌无力疾病长达25年的开拓创新。
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箕星是一家总部位于中国上海的生物制药公司，致力于将创新科学和药物带给罹患严重危及生命健康疾病的中国乃至全球患者。箕星由RTW于2019年投资创立，与全球多家生物技术公司开展合作，通过开发和商业化独特创新的治疗药物，应对心血管和眼科疾病领域尚未满足的医疗需求。凭借强劲且不断壮大的产品管线、经验丰富的管理团队和以患者为中心的理念，箕星将为中国和全球患者带来持久而深远的影响。
箕星心血管管线包括4个临床后期阶段在研产品（aficamten、Etripamil和omecamtiv mecarbil和JX10），以及1个临床早期在研产品JX09。箕星眼科管线包括4个临床后期阶段在研产品（星特润®酒石酸伐尼克兰喷雾剂/美国商品名为TYRVAYA®、OC-02鼻喷雾剂、JX06/LNZ100、JX07/LNZ101）, 以及1个临床前在研产品JX08。
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参考文献:
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